| Abstract | Transkripcija je proces prijepisa nukleotidnog slijeda DNA u RNA. Prepisuje se lanac kalupa DNA, a RNA transkript odgovara kodirajućem lancu DNA. Genetička informacija koja će se prepisati treba sadržavati što manje grešaka. Stoga su evoluirali procesi popravka grešaka i oštećenja DNA kojima se osigurava ispravnost genetičke poruke. Popravkom pogrešaka, prouzrokovanih djelovanjem raznih mutagena kojima je ljudski organizam izložen, postiže se prevencija pojave raznovrsnih tumora i sindroma. 1 Jedan od procesa kojim se uklanjaju greške i oštećenja DNA je popravak izrezivanjem nukleotida (eng. nucleotide excision repair, NER). Ovaj popravak ostvaruje se izrezivanjem odsječka DNA u dužini osam nukleotida prema 5’-smjeru te četiri nukleotida prema 3’-smjeru od oštećenog nukleotida. Tako izrezani nukleotidni odsječak disocira, a novi odsječak sintetizira DNA-polimeraza I. Neoštećeni lanac DNA služi kao kalup, dok je 3’-kraj izrezanog lanca početnica spomenutom enzimu. Novosintetizirani slijed povezuje enzim DNA-ligaza s ostatkom DNA. 2 Ponekad je popravak izrezivanjem nukleotida povezan s procesom transkripcije. Sprega transkripcije i popravka DNA je ostvarena preko eukariotskog transkripcijskog faktora TFIIH. Taj faktor građen je od jezgre i kompleksa ciklin-zavisne aktivirajuće kinaze (eng. cyclindependent kinase activating kinase, CAK). Jezgra se sastoji od XPB, p62, p52, p44, p34, p8 te XPD podjedinice, dok CAK kompleks se sastoji od Cdk7, ciklina H te MAT1 podjedinice. Evolucijski je ostao gotovo potpuno očuvan iz razloga što posjeduje ključnu ulogu u transkripciji te u mehanizmu popravka pogrešaka nastalih na molekuli DNA. U procesu transkripcije RNA-polimerazom II, ovaj faktor s ostalim eukarotskim transkripcijskim faktorima tvori predinicijacijski kompleks, a sudjeluje i u ranoj fazi elongacije, transkripcijskoj reinicijaciji te sudjeluje u stvaranju genskih omči (eng. gene loops). U procesu NER stvaranjem kompleksa za dvostruko zarezivanje (eng. dual incision complex) otvara molekulu DNA te koordinira proces ponovne sinteze izrezanoga dijela molekule. Također, djelovanje TFIIH očituje se i u procesu transkripcije RNA-polimerazom I. 1 Esencijalnost ovog faktora očitava se u sudjelovanju u osnovnim metaboličkim procesima koji djeluju na DNA, popularno nazvanu „molekula života“. Molekula DNA stalno je izložena mutagenom djelovanju, od kojih je najrasprostranjeniji mutagen UV zračenje. Stoga, § Sažetak viii Gordan Kragić Završni rad neke mutacije koje utječu na funkciju faktora TFIIH uzrokuju pojavu genetičkih bolesti, koje se iskazuju kao hiperosjetljivost na svjetlo. Dvije bolesti obrađene u ovom radu su xeroderma pigmentosum (XP) te trikotiodostropija (TTD), koje dovode do razvoja kožnih karcinoma te napadaju živčani sustav. Razumijevanje uzroka negativnih posljedica koje nesklad u radu faktora TFIIH može prouzročiti, može dovesti do razvoja lijekova za tumorske bolesti, koji uvelike smanjuju kvalitetu i trajanje života ljudi. |
