Farmakokinetika i farmakodinamika učinkovitog reaktivatora acetilkolinesteraze

diplomski rad

• Naslov (engleski): Pharmacokinetics and pharmacodynamics of an efficient acetylcholinesterase reactivator
• Autor: Kristian Pavošević
• Mentor: Zrinka Kovarik (mentor)
• Mentor: Nada Oršolić (sumentor)
• Član povjerenstva: Nada Oršolić (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Sven Jelaska (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Martina Šeruga Musić (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Petar Kružić (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Prirodoslovno-matematički fakultet; (Biološki odsjek); Zagreb
• Datum i država obrane: 2021-01-27, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: PRIRODNE ZNANOSTI; Biologija

Sažetak

Acetilkolinesteraza (AChE; E.C. 3.1.1.7) je enzim intenzivno istraživan u području biokemije i toksikologije zbog svoje iznimne važnosti u homeostazi organizma. Fiziološki supstrat AChE je acetilkolin (ACh), živčani prijenosnik u središnjem (SŽS) i perifernom (PŽS) živčanom sustavu. Izloženost organofosfornim (OP) spojevima uzrokuje akutnu toksičnost koja je rezultat inhibicije aktivnosti AChE uslijed čega je zaustavljena kataliza hidrolize i razgrađivanje ACh prilikom čega dolazi do poremećaja prijenosa živčanih impulsa unutar kolinergičnih sinapsi SŽS-a i PŽS-a. Kao terapija uslijed trovanja OP spojevima koriste se oksimski reaktivatori inhibirane AChE (pr. 2-PAM, HI-6, obidoksim, TMB-4), ali njihova je učinkovitost ograničena zbog visoke specifičnosti konjugata kojeg stvaraju enzim i OP spoj te zbog slabog prolaska i djelovanja u mozgu. Cilj ovog diplomskog rada bio je utvrditi farmakološke karakteristike novosintetiziranog hidroksipiridinskog reaktivatora AChE, JR595, dizajniranog za prolazak u SŽS. In silico metode korištene su za predikciju parametara koji opisuju farmakokinetički profil oksima, a in vitro kinetičke metode za određivanje njegove farmakodinamike na modelu mišje i ljudske AChE pri sobnoj i fiziološkoj temperaturi. Konačno, dobiveni rezultati uspoređeni su s objavljenim in vivo učincima JR595 oksima kao antidota za trovanje OP spojevima kako bi se utvrdile strukturne i farmakološke prednosti ili nedostatci ispitivanog reaktivatora.

Sažetak (engleski)

Acetylcholinesterase (AChE; E.C. 3.1.1.7) is an intensively investigated enzyme in fields of biochemistry and toxicology. Acetylcholine (ACh), a substrate molecule for AChE, acts as a neurotransmitter in central (CNS) and peripheral (PNS) nervous system. Exposure to organophosphorus (OP) compounds induces an acute toxicity due to AChE inhibition that stops the catalysis of ACh hydrolysis and degradation and impairs nerve signal transduction in cholinergic synapses of CNS and PNS. Available therapy for OP intoxication includes oxime antidotes with potential to reactivate inhibited AChE (e.g., 2-PAM, HI-6, obidoxime), but their efficiency is limited due to the high specificity of enzyme-OP conjugate and poor penetration and effect in the brain. The aim of this thesis was to evaluate pharmacological characteristics of the newly-synthesized hydroxypyridine AChE reactivator, JR595, designed to pass through the BBB (engl. blood-brain barrier) and affect the CNS. Used methods include in silico predictions of the parameters that describe pharmacokinetic profile of the oxime and in vitro kinetic methods for description of pharmacodynamics on human and mouse AChE model at room and physiological temperature. Finally, obtained results were compared to published in vivo effects of JR595 for OP intoxication in order to determine structural and pharmacological advantages or disadvantages of JR595.

• Ključne riječi: enzim; supstrat; organofosforni spoj; oksim; neurotoksičnost; antidot
• Ključne riječi (engleski): enzyme; substrate; organophosphorus compound; oxime; neurotoxicity; antidote
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:217:129908
• Studijski program: Naziv: Eksperimentalna biologija; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: diplomski; Akademski / stručni naziv: magistar/magistra eksperimentalne biologije (mag. biol. exp.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup
• Datum i vrijeme pohrane: 2021-02-12 14:06:37