Uloga dipeptidil-peptidaze III u oksidacijskom stresu

disertacija

• Naslov (engleski): Role of dipeptidyl peptidase III in oxidative stress response
• Autor: Sara Matić
• Mentor: Sanja Tomić (mentor)
• Mentor: Mihaela Matovina (komentor)
• Član povjerenstva: Branimir Bertoša (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Jasmina Rokov Plavec (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Filip Šupljika (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Prirodoslovno-matematički fakultet; (Kemijski odsjek); Zagreb
• Datum i država obrane: 2021-09-30, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: PRIRODNE ZNANOSTI; Kemija
• Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC): 54 - Kemija. Kristalografija. Mineralogija

Sažetak

Razvoj bolesti često je posljedica deregulacije staničnih signalnih putova. Proučavanje
interakcija protein-protein kombinacijom eksperimentalnih i računalnih pristupa omogućuje
razumijevanje tih staničnih procesa na molekulskoj razini. Signalni put KEAP1 – NRF2,
ključan za citoprotektivni odgovor i preživljavanje stanica, često je dereguliran u stanicama
raka. KEAP1 je stanični senzor oksidacijskog stresa i represor transkripcijskog faktora NRF2.
U uvjetima oksidacijskog stresa dipeptidil-peptidaza III (DPP III) se može kompetitivno vezati
na KEAP1 i inducirati oslobađanje NRF2, što potiče antioksidacijski odgovor putem
transkripcije citoprotektivnih gena. Korištenjem simulacija molekulske dinamike te izotermne
titracijske kalorimetrije i termoforeze proučavan je mehanizam vezanja KEAP1 – DPP III, kako
za divlji tip proteina, tako i za mutirane varijante pronađene u stanicama raka. Razumijevanje
strukturnih i energetskih učinaka mutacija na brzinu i afinitet vezanja KEAP1 i DPP III u
konačnici pojašnjava na koji način navedene mutacije mogu modificirati odgovor stanica raka
na kemoterapiju i preživljavanje oksidacijskog stresa.

Sažetak (engleski)

Disease development is often due to deregulation of cellular signaling pathways. Proteinprotein interactions study using a combination of experimental and computational approaches
allows understanding of these cellular processes at the molecular level. The KEAP1 – NRF2
signaling pathway, crucial for cytoprotective response and cell survival, is often deregulated in
cancer cells. KEAP1 is a cellular oxidative stress sensor and a repressor of NRF2 transcription
factor. Under oxidative stress, dipeptidyl peptidase III (DPP III) can competitively bind to
KEAP1, inducing NRF2 release and antioxidative response via transcription of cytoprotective
genes. Using molecular dynamics simulations, isothermal titration calorimetry and microscale
thermophoresis, the mechanism of KEAP1 – DPP III binding was studied for wild-type and
mutant variants found in cancer cells. Knowledge of the structural and energetic effects that
mutations have on the binding rate and the affinity of KEAP1 - DPP III complexation, enables
better understanding of their influence on the cancer cell response to chemotherapy.

• Ključne riječi: DPP III; KEAP1; proteinske interakcije; simulacije molekulske dinamike; mutacije u rak
• Ključne riječi (engleski): DPP III; KEAP1; protein interactions; molecular dynamics simulatoins; cancer mutations
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:217:768164
• Datum promocije: 2021
• Studijski program: Naziv: Kemija; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski doktorski; Akademski / stručni naziv: doktor/doktorica znanosti, područje prirodnih znanosti, polje kemija (dr. sc.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Opseg: 115 str. ; 30 cm
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup; Datum isteka embarga: 2022-03-30
• Datum i vrijeme pohrane: 2021-10-22 13:18:25