Priprava kinon-metida i ispitivanje njihova biološkog učinka

disertacija

• Naslov (engleski): Preparation of quinone methods and investigation of their biological effects
• Autor: Matija Sambol
• Mentor: Nikola Basarić (mentor)
• Član povjerenstva: Vesna Petrović-Peroković (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Ines Primožič (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Ivo Piantanida (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Prirodoslovno-matematički fakultet; (Kemijski odsjek); Zagreb
• Datum i država obrane: 2018-12-19, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: PRIRODNE ZNANOSTI; Kemija
• Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC): 54 - Kemija. Kristalografija. Mineralogija

Sažetak

U okviru ovog rada provedene su višestupanjske sinteze homobifunkcionalnih i heterobifunkcionalnih spojeva, prekursora kinon-metida (QM). Homobifunkcionalni spojevi sastoje se od dvije jednake fenolne, naftolne ili antrolne QM prekursorske podjedinice povezane fleksibilnim alkilnim lancem. Heterobifunkcionalni spojevi sastoje se od naftolne QM prekursorske podjedinice i 1,8-naftalimida kao DNA interkalatorske podjedinice. Navedene podjedinice su povezane fleksibilnim alkilnim lancem. Homobifunkcionalni spojevi pripravljeni su Grignardovim reakcijama iz komercijalno dostupnih dibromalkana i O-zaštićenih karbaldehida fenola, naftola i antrola. Generiranje QM u fenolnoj podseriji postignuto je dodatkom fluorida, a u naftolnoj i antrolnoj podseriji fotoaktivacijom. Heterobifunkcionalni spojevi pripremljeni su višestupanjskom, konvergentnom sintezom koja uključuje pripravu O-zaštićenog 3-brom-2-naftola i priprave ω-formilalkil-1,8-naftalimida i ω-formilalkil-4-dietilamin-1,8-naftalimida. Ključni korak u pripravi je Grignardova reakcija O-zaštićenog 3-brom-2-naftola i ω-formilalkil-1,8-naftalimida ili ω-formilalkil-4-dietilamin-1,8-naftalimida. Fotokemijska reaktivnost i fotofizička svojstva homobifunkcionalne i heterobifunkcionalne serije spojeva ispitane su reakcijama fotosolvolize te primjenom spektroskopskih tehnika – UV-vis i fluorescencijske spektroskopije te laserske pulsne fotolize. Za QM generirane iz homobifunkcionalnih spojeva ispitana je sposobnost križnog povezivanja lanaca molekule DNA alkalnom gel-elektroforezom. Nekovalentno vezanje heterobifunkcionalnih spojeva na molekulu DNA ispitano je CD i fluorimetrijskim titracijama. Nadalje, ispitana je antiproliferativna aktivnost na humanim staničnim linijama karcinoma. Homobifunkcionalni spojevi ne reagiraju s DNA, ali pokazuju antiproliferativnu aktivnost nakon osvjetljavanja, vjerojatno zbog generiranja QM. Kod heterobifunkcionalnih spojeva nakon elektronske pobude dolazi do prijenosa energije bez zračenja (FRET-a) s naftola na naftalimid, što smanjuje mogućnost generiranja QM. Usprkos tome, spojevi pokazuju pojačanu citotoksičnost nakon osvjetljavanja. Posebno je zanimljiva 4-dietilamin-1,8-naftalimidna podserija heterobifunkcionalnih spojeva koji su selektivno citotoksični na staničnoj liniji humanog karcinoma pluća (H460).

Sažetak (engleski)

This thesis describes multi-step synthesis of homobifunctional and heterobifunctional quinone methide (QM) precursors. Homobifunctional compounds contain two equal QM precursors; phenol, naphthol or anthrol subunits, linked by a flexible alkyl chain. Heterobifunctional compounds contain a naphthol moiety as a QM precursor and a 1,8-naphthalimide as a DNA intercalator. Subunits are linked by a flexible alkyl chain. The homobifunctional series were prepared by Grignard reaction from commercially available dibromoalkanes with O-protected phenol, naphthol and anthrol carbaldehydes. Generation of QMs in the phenol subseries was achieved by fluoride addition and in the naphthol and anthrol subseries by photoactivation. Heterobifunctional compounds were prepared by a multi-step, convergent synthesis involving the preparation of O-protected 3-bromo-2-naphthol and ω-formylalkyl-1,8-naphthalimides and ω-formylalkyl-4-diethylamine-1,8-naphthalimides. The key step in the synthesis was Grignard reaction of O-protected 3-bromo-2-naphthol with ω-formylalkyl naphthalimide derivatives. Photochemical reactivity and photophysical properties of homobifunctional and heterobifunctional series were investigated by photo-solvolysis and spectroscopic techniques – UV-vis and fluorescence spectroscopy and laser flash photolysis. The ability of QMs to cross-link DNA, in homobifunctional series was investigated by alkaline gel electrophoresis. Non-covalent binding of heterobifunctional compounds to DNA was investigated by CD and fluorimetric titrations. Furthermore, antiproliferative activity on human cancer cell lines was investigated. Homobifunctional compounds do not react with DNA but they exhibit enhanced antiproliferative activity after irradiation, presumably due to the formation of QMs. Upon excitation of heterobifunctional compounds nonradiative energy transfer (FRET) takes place from naphthol to the naphthalimide moiety, reducing the reactivity in QM formation. Despite that, the studied compounds exhibit enhanced cytotoxicity upon irradiation. 4-Diethylamine-1,8-naphthalimide subseries is particularly interesting since these compounds are selectively cytotoxic to the lung cancer cell line (H460).

• Ključne riječi: antiproliferativna aktivnost; antroli; fenoli; fotodehidratacija; kinon-metidi; 1; 8-naftalimid / naftoli /
• Ključne riječi (engleski): antiproliferative activity; anthrol; 1; 8-naphthalimide; naphthol; phenol; photodehydration; quinone-methides
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:217:228495
• Studijski program: Naziv: Kemija; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski doktorski; Akademski / stručni naziv: doktor/doktorica znanosti, područje prirodnih znanosti, polje kemija (dr. sc.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Opseg: 473 str. ; 30 cm
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup; Datum isteka embarga: 2020-12-20
• Datum i vrijeme pohrane: 2019-01-08 12:04:09